Иммунотерапия

Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии в онкологии разрабатываются и внедряются новые методы лечения, которые помогают бороться с разными видами и стадиями рака, даже с такими видами, при которых ранее прогноз был не очень хорошим. Иммунотерапия относится к таким современным методам. Мы побеседовали с врачом-онкологом Текеевой Асият Иссаевной и выяснили, в чем заключается суть иммунотерапии, при каких локализациях опухоли она показана и по какой схеме проводят лечение.

Вопрос: Расскажите, пожалуйста, как в целом развивалась онкология и как появилась иммунотерапия?

Ответ: Опухолевые заболевания занимают 2 место в структуре общей заболеваемости по всему миру (на первом месте — сердечно-сосудистые заболевания). До недавнего времени лечение онкологических заболеваний ограничивалось химиотерапией и таргетной терапией:

• Таргетная терапия — целенаправленная терапия, блокирует и уничтожает белковые компоненты опухоли;
• Химиотерапия — применение цитостатиков, которые влияют на все клетки (опухолевые, здоровые), и уничтожают их.

Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе со злокачественными заболеваниями. И только в 2000-х годах, блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака.

Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно.

Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раковыми клетками. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро, и на сегодняшний день иммунотерапия показала свою эффективность в лечении более 12 злокачественных заболеваний.

Вопрос: В чем отличие этих методов?

Ответ: При химиотерапии высок риск побочных эффектов. В некоторых случаях мы вынуждены прерывать лечение, останавливаться на каком-то этапы: проводить терапию бесконечно невозможно.

Таргетная терапия имеет свои особенности: кардиотоксичность, кожная токсичность. Проводится более или длительно: до признаков непереносимости данного препарата, или до признаков прогрессирования заболевания, когда нужно искать другие методы лечения.

Прорывом в онкологии стала иммунотерапия. Об эффективности иммунотерапии говорят следующие данные: при меланоме 5-летняя выживаемость раньше составляла 15%. Сегодня, когда мы имеет возможность применять иммуноонкологические препараты, этот показатель равен 60%.

Вопрос: В чем заключается иммунотерапия?

Ответ: Иммунотерапия — это противоопухолевое лечение, которое является методом не прямого воздействия на опухоль, а опосредованного, то есть через определенные звенья нашего иммунитета.

Ответ иммунной системы на опухоль представляет собой цепь реакций, где дефект одного звеньев блокирует весь цикл. Клетки опухоли экспрессируют антигены, которые в различной степени отличают опухоль от нормальной ткани, далее эти антигены захватываются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (такими как дендритные клетки), далее антиген представляется (презентуется) клеткам иммунной системы, непосредственно Т- и В-лимфоцитам. Иммунная система узнает и отвечает на эти антигены, в особенности за счет выработки цитотоксических Т-клеточных антигенспецифических реакций и развития иммунологической памяти (благодаря этой функции при повторной встрече с антигеном, иммунные клетки уничтожают этот антиген). Цитотоксические эффекторные Т-клетки перемещаются к опухоли и атакуют клетки, экспрессирующие антиген.

Однако опухолевые клетки адаптируются и меняются путем своего естественного развития, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Это вторая проблема, которая активно изучается.

Вопрос: Кто снимает этот блок?

Ответ: Анти PD-1, PDL-1, CTLA-4 ингибиторы — это группа иммуноонкологических препаратов, которые снимают блок с этого «рукопожатия». Передача сигнала, который подавляет активность T-лимфоцитов, прекращается. Иммунная система снова начинает распознавать и атаковать опухоль.

Вопрос: Какие иммуноонкологические препараты используются в России?

Ответ: На сегодняшний день в арсенале онкологов имеется несколько иммуноонкологических препаратов: пембролизумаб, ипилимумаб , ниволумаб, атезолизумаб , дурвалумаб . Данные препараты воздействуют как минимум на 3 звена иммунной системы.

1-й препарат — ипилимумаб, инактивирует сигнальный путь CTLA-4 и активирует иммунную систему. Дендритная клетка (клетка, которая презентирует иммунным клетками поврежденные и/или опухолевые клетки) не может передать информацию лимфоциту, потому что Т-лимфоцит сам содержит рецептор CTLA-4 и он заблокирован белком опухоли. Когда вводится препарат, блок снимается, то есть рецептор CTLA-4 уходит с лимфоцита, лимфоцит воспринимает информацию от дендритной клетки, видит, что эта клетка-атипичная/поврежденная, и ее уничтожает.

Следующий класс препаратов — пембролизумаб/ниволумаб, действуют через PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной гибели (рецептор преждевременной гибели клеток). Опухолевая клетка экспрессирует лиганд PD-L1 (реже PD-L2). Взаимодействие рецептора PD-1 и опухолевого PD-L1 приводит к «ускользанию» раковой клетки от Т-лимфоцита. Что же делать? Как заблокировать этот блок? Путем введения анти-PD-1 препаратов блокируем этот рецептор на поверхности Т-лимфоцита, либо путем введения анти-PD-L1 препарата блокируем лиганд на опухолевой клетки. Происходит разрыв данной связи и лимфоцит «распознает» чужеродную клетку и инактивирует ее.

PDL-1, CTLA-4 могут применяться одновременно: это двойная иммунная блокада(ипилимумаб+ниволумаб). Схема является очень эффективной при меланоме,раке почки и раке легкого.

3 сигнальный путь — MSI (микросателлитная нестабильность). Суть в том, что в системе ДНК каждый день происходит более 10 млн мутаций. Эти мутации — поврежденные клетки, против которых работают наши иммунные клетки. Под действием экзогенных и эндогенные факторов происходит сбой в иммунной системе, и в геноме ДНК начинают скапливаться мутации. Это и есть микросателлиты – участки ДНК, которые повторяются в избыточном количестве. Накопление микросателлитов увеличивает опухолевую нагрузку., и тем самым появляются антигены, которые запускают иммунный ответ. Этим объясняется уровень мутационной нагрузки – чем выше микросателлитная нестабильность (MSI-High), тем выше вероятность ответа опухолевого процесса на иммунотерапию.

Чаще всего микросателлитная нестабильность встречается при раке желудка, колоректальном раке, раке эндометрия.

Вопрос: Какой препарат в каких случаях применяется?

Ответ: Иммунотерапия не может назначаться вслепую и всем подряд.

На сегодняшний день показаниями к иммунотерапии являются около 12 видом онкозаболеваний. Очень важными маркерами ответа на иммунотерапию являются экспрессия PDL-1 и наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H).

Нет лабораторных и молекулярно-генетических методов определения чувствительности к какому-то конкретному препарату. При назначении руководствуемся клиническими рекомендациями, в которых прописано, в каком случае какой препарат назначать.

Вопрос: По какой схеме проводится иммунотерапия при меланоме?

Ответ: При меланоме не требуется определения трех предикторных маркеров. Иммунотерапия назначается в послеоперационном периоде, когда есть пораженные лимфоузлы.

При 1 линии — когда пациент приходит на прием, процесс распространенный, имеются метастазы, лечения никакого не было, в том числе хирургического — назначаем 1 линию терапии. Это первая схема, которую он вообще получает. Предпочтительно назначать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб, потому что эффективность этой комбинации препаратов значительно выше, чем ниволумаба в монорежиме.

Вопрос: А при других локализациях рака?

Ответ: При колоректальном раке (прямой кишки, ободочной кишки, сигмовидной кишки,) определяем MSI. При наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности, пациенту показана иммунотерапия.

При раке легкого определение PDL-1 экспрессии необходимо для того, чтобы выбрать тактику. Если пациент ослабленный, у него небольшой объем поражения других органов и тканей, можем назначать препарата пембролизумаб в монорежиме. Если пациент в удовлетворительном состоянии и/или имеется большая опухолевая масса, возможно проведение комбинированной иммуно-химиотерапии, независимо от уровня PD-L1

При раке шейки матки, заболеваемость которой неуклонно растет с каждым годом, стандартом была химиотерапия или химиолучевая терапия. Сейчас мы можем использовать иммуноонкологический пепарат (пембролизумаб) во второй линии химиотерапии, при наличии экспрессии PD-L1.

Рак молочной железы (тройной негативный) — прогноз неблагоприятный при метастатических формах. Чаще болеют женщины от 28 до 40 лет. Ассоциирован с наследственным раком. Если у молодой женщины выявлен рак молочной железы тройной негативный подтип, необходимо провести иммуногистохимическое исследование для определения экспрессии PD-L1 и полное геномное секвенирование на выявление мутации в гене BRCA1/2. Говоря об иммунотерапии, в 1й линии иммунохимиотерапии проводится комбинация атезолизумаб с наб-паклитакселом.

Вопрос: Как проводят иммунотерапию?

Ответ: Первое введение длится 1 час. Это время нужно, чтобы мониторировать и контролировать нежелательные явлениям, которые могут возникнуть.

Вторые и последующие курсы иммунотерапии — вводятся в течение 30 минут. После процедуры отпускаем домой. Если нужно наблюдение, оставляем на вторые сутки.

Никакой сопроводительной терапии не требуется, если нет показаний по данным клинико-лабораторного обследования. Более того, бесконтрольное применение антиоксидантов снижает эффективность проводимого лечения (иммунотерапии).

Вопрос: Как определяется эффективность?

Ответ: Оценка эффективности лечения проводится каждые 3 месяца при моноиммунотерапии; комбинированной иммуно-химиотерапии – оценка эффекта каждые 2 месяца. При назначении иммунотерапии и при оценке эффекта необходимо учитывать феномен «псевдопрогрессирования», при котором вследствие активизации иммунитета, Т-лимфоциты «инфильтируют» раковые клетки, увеличивается количество Т-лимфоцитов, и, следовательно, объем(размеры) опухоли.

К первому контролю эффективности лечения, дифференциальную диагностику между псевдопрогрессированием и истинной прогрессией возможно провести, основываясь прежде всего на инструментальной картине, а также сопоставляя с клинической картиной, данными лабораторных обследований.

Вопрос: Какие методы диагностики используются?

Ответ: Из инструментальных методов проводятся компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза или ПЭТ/КТ. ПЭТ/КТ — универсальный метод диагностики, незаменим при диссеминированном процессе.

Вопрос: Сколько проводить иммунотерапию?

Ответ: При метастатическом онкологическом процессе, комбинированная иммунотерапия (Ипилимумаб+Ниволумаб) проводится до 4 курсов суммарно, далее продолжается в поддерживающем монорежиме (Ниволумаб) до прогрессирования заболевания или до признаков непереносимой токсичности.

После радикального хирургического вмешательства иммунотерапия в адъювантном (профилактическом) режиме показана в течение 1 года.

Вопрос: Применяется ли иммунотерапия при метастатической форме рака?

Ответ: Да, конечно. Иммунотерапия проводится при метастатической форме колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака,рака желудка, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого, при раке головы и шеи, уротелиальном раке, Лимфоме Ходжкина, раке шейки матки, при меланоме, при тройном-негативном раке молочной железы, при почечно-клеточном раке.

Вопрос: В каких случаях не используется иммунотерапия?

Ответ: Иммунотерапия на сегодняшний день не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, рака предстательной железы, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это, клинические исследования ведутся, и мы очень надеемся на позитивные результаты.

Вопрос: Как пациенты могут попасть к вам на консультацию?

Ответ: На консультацию можно записаться по телефону +7 (495) 212-10-72

Адрес: Московская область, г. Химки, ул. Панфилова 21/2, Клиники Лядова.

Чтобы попасть на консультацию, направление не нужно. Для лечения следует оформить направление формы 057 у своего онколога по месту жительства. При наличии направления лечение будет бесплатным.